阳明常年疾病缠身，在领兵平乱的十余年中，屡次上疏，欲辞官回籍养病，但未获准。广西平乱后，阳明继续疏请回籍，他感到来日无多，未获准即北上江西返乡，于嘉靖七年十一月廿九日（公历1529.1.9），病逝于江西南安府青龙铺（今大余县青龙镇）舟中，遗言：“此心光明，亦复何言”，享年五十七岁。阳明病逝后，辅臣桂萼以擅离职守罪之，世宗下诏予以严惩，停其爵位世袭、不封谥号、斥其伪学，禁止传播。穆宗即位后，阳明再传弟子徐阶任首辅，推动为阳明平反，心学遂大兴。